Opracowanie niekliniczne: rodzaje badań nieklinicznych

image_pdfSave as PDFimage_printPrint this page

Wprowadzenie

Głównym celem opracowania nieklinicznego (lub przedklinicznego) jest określenie, która terapia kandydująca ma największe szanse na sukces, ocenienie jej bezpieczeństwa i stworzenie solidnych podstaw naukowych przed przejściem do fazy opracowania klinicznego.

Ponadto w fazie opracowania nieklinicznego należy zrealizować cele niemedyczne dotyczące związku-kandydata, w tym określenie praw własności intelektualnej i utworzenie ilości produktu medycznego wystarczającej do przeprowadzenia badań klinicznych. Niekliniczne opracowanie leku jest złożonym procesem podlegającym przepisom. W tym artykule przedstawiono różne rodzaje badań nieklinicznych, a także ich cele i inne szczegóły.

Rodzaje badań nieklinicznych

Farmakodynamika (PD)

Cel pierwszorzędowy:

Celem jest określenie, w jaki sposób interwencja powoduje reakcję organizmu (skuteczność). Takie badania mogą być przeprowadzane w warunkach in vivo lub in vitro.

Cel drugorzędowy:

Celem jest określenie, w jaki sposób interwencja oddziałuje na inne aspekty organizmu (tzn. nie na punkt docelowy). Drugorzędowe badania farmakodynamiki mogą być niepotrzebne, ponieważ wystarczająca ilość informacji może znajdować się w opublikowanych pracach.

Bezpieczeństwo:

Celem jest określenie działań niepożądanych dotyczących głównych funkcji fizjologicznych przy podawaniu dawek z zakresu leczniczego i wyższych. Zwykle badania obejmują funkcje oddechowe, centralnego układu nerwowego (CUN) i sercowo-naczyniowe.

W razie wątpliwości mogą być potrzebne kontrolne badania obserwacyjne. Jeśli to tylko możliwe, badania należy prowadzić in vitro, aby ograniczyć zakres badań na zwierzętach.

Farmakokinetyka (PK)

Celem badań farmakokinetyki jest określenie:

  • ADME: A (absorption) — wchłanianie, D (distribution) — dystrybucja, M (metabolism) — metabolizm, E (excretion) —wydalanie
  • Toksykokinetyki (rozmiarów interwencji w funkcjonowanie organizmu i miejsca/czasu pojawiania się działań niepożądanych)

Toksykologia

Badania toksykologiczne służą do określenia toksyczności związku:

Badania działania pojedynczej dawki i zakresu dawek

Te badania są przeprowadzane najpierw na gryzoniach (myszach lub szczurach), a następnie na zwierzętach większych gatunków (na przykład na psach)

Celem jest ustalenie profilu toksyczności:

  • maksymalnej tolerowanej dawki i wartości, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL).
  • Określenie toksycznego działania na narządy docelowe
  • Określenie dawek do przyszłych badań toksyczności lub pierwszego podania ludziom

Celem jest:

  • Określenie profilu toksyczności przy powtarzaniu podawania przez dany okres
  • Określenie toksycznego działania na narządy docelowe
  • Odwracalność działań niepożądanych
  • Określenie dawek do przyszłych badań toksyczności lub badań klinicznych

Standardowy czas badań:

Badania genotoksyczności

Celem jest wykrycie możliwego wpływu na DNA lub chromosomy prowadzącego do wystąpienia mutacji genów lub uszkodzenia chromosomów.

Kancerogenność

Badania kancerogenności obejmują:

  • 2-letnie badania na myszach lub 26-tygodniowe badania na myszach transgenicznych
  • i 2-letnie próby biologiczne na szczurach

Badania dotyczące toksyczności rozwojowej i rozrodczej

Badania dotyczące toksyczności rozwojowej i rozrodczej (DART) obejmują:

  • Płodność (zwykle na szczurach)
  • Teratologię (relację pomiędzy dwiema postaciami tego samego leku w tej samej dawce mającymi podobną biodostępność; zwykle na szczurach lub królikach)
  • Badania pre- i postnatalne (zwykle na szczurach)

Oszacowania pierwszej dawki u ludzi

Oszacowanie pierwszej dawki u ludzi jest ważnym elementem mającym na celu ochronę pacjentów uczestniczących w pierwszych badaniach z udziałem ludzi (Faza I).

Należy brać pod uwagę wszystkie odpowiednie dane niekliniczne, ale wartość NOAEL dostarcza najważniejszych informacji.

W przypadku eksploracyjnych badań klinicznych z udziałem ludzi szacowanie dawki można przeprowadzić na podstawie mniejszej ilości lub innych badań nieklinicznych; kryteria wyznaczania dawki początkowej są określone odpowiednimi przepisami.2

Wyniki badań nieklinicznych mogą przerwać opracowywanie związku

Pierwszorzędowym celem badań nieklinicznych jest wykrycie toksyczności dotyczącej narządu docelowego; na podstawie tych informacji można przerwać opracowywanie związku lub można je wykorzystać do monitorowania możliwej toksyczności u ludzi.

Do wyników badań nieklinicznych, które mogą przerwać opracowywanie nowego leku, należą:

  • Wykrycie toksycznego wpływu na narząd docelowy, co oznacza, że wykrycie hepatotoksyczności (toksyczności dla wątroby) związku w przypadku zwierząt może spowodować powtórne rozważenie prowadzenia dalszych prac, choć wartość predykcyjna badań na zwierzętach może być wątpliwa.
  • Określenie słabych właściwości farmakokinetycznych, tzn. sytuacji, w której produkt nie osiąga celu, akumuluje się lub powoduje toksyczność. Wyjaśnia to także, dlaczego są prowadzone wczesne badania ADME — w celu optymalizacji wyboru dobrego produktu-kandydata.

Informacje dotyczące opracowania nieklinicznego związków biologicznych

Związki biologiczne są złożone w porównaniu z małymi cząsteczkami (tj. duże cząsteczki, tkanki, komórki, białka). Choć zasady są takie same, plan opracowania nieklinicznego w przypadku związków biologicznych należy regularnie modyfikować.

Jednak standardowe plany opracowania powstają także dla związków biologicznych. Różnią się od przyjętych w przypadku małych cząsteczek, a na ich kształt wpływa wiedza pochodząca z doświadczenia i nowe przepisy.

A2-2.01.2-V1.2

Powrót do góry

Wyszukiwarka narzędzi