Last update: 8 lipca 2015
Wprowadzenie
Głównym celem opracowania nieklinicznego (lub przedklinicznego) jest określenie, która terapia kandydująca ma największe szanse na sukces, ocenienie jej bezpieczeństwa i stworzenie solidnych podstaw naukowych przed przejściem do fazy opracowania klinicznego.
Ponadto w fazie opracowania nieklinicznego należy zrealizować cele niemedyczne dotyczące związku-kandydata, w tym określenie praw własności intelektualnej i utworzenie ilości produktu medycznego wystarczającej do przeprowadzenia badań klinicznych. Niekliniczne opracowanie leku jest złożonym procesem podlegającym przepisom. W tym artykule przedstawiono różne rodzaje badań nieklinicznych, a także ich cele i inne szczegóły.
Rodzaje badań nieklinicznych
Farmakodynamika (PD)
Cel pierwszorzędowy:
Celem jest określenie, w jaki sposób interwencja powoduje reakcję organizmu (skuteczność). Takie badania mogą być przeprowadzane w warunkach in vivo lub in vitro.
Cel drugorzędowy:
Celem jest określenie, w jaki sposób interwencja oddziałuje na inne aspekty organizmu (tzn. nie na punkt docelowy). Drugorzędowe badania farmakodynamiki mogą być niepotrzebne, ponieważ wystarczająca ilość informacji może znajdować się w opublikowanych pracach.
Bezpieczeństwo:
Celem jest określenie działań niepożądanych dotyczących głównych funkcji fizjologicznych przy podawaniu dawek z zakresu leczniczego i wyższych. Zwykle badania obejmują funkcje oddechowe, centralnego układu nerwowego (CUN) i sercowo-naczyniowe.
W razie wątpliwości mogą być potrzebne kontrolne badania obserwacyjne. Jeśli to tylko możliwe, badania należy prowadzić in vitro, aby ograniczyć zakres badań na zwierzętach.
Farmakokinetyka (PK)
Celem badań farmakokinetyki jest określenie:
- ADME: A (absorption) — wchłanianie, D (distribution) — dystrybucja, M (metabolism) — metabolizm, E (excretion) —wydalanie
- Toksykokinetyki (rozmiarów interwencji w funkcjonowanie organizmu i miejsca/czasu pojawiania się działań niepożądanych)
Toksykologia
Badania toksykologiczne służą do określenia toksyczności związku:
- Pojedyncza dawka
- Powtarzana dawka
- Genotoksyczność (uszkodzenia komórek powodujące mutacje genetyczne)
- Kancerogenność (czy produkt może powodować raka?)
- Toksyczność rozwojowa i rozrodcza
Badania działania pojedynczej dawki i zakresu dawek
Te badania są przeprowadzane najpierw na gryzoniach (myszach lub szczurach), a następnie na zwierzętach większych gatunków (na przykład na psach)
Celem jest ustalenie profilu toksyczności:
- maksymalnej tolerowanej dawki i wartości, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL).
- Określenie toksycznego działania na narządy docelowe
- Określenie dawek do przyszłych badań toksyczności lub pierwszego podania ludziom
Celem jest:
- Określenie profilu toksyczności przy powtarzaniu podawania przez dany okres
- Określenie toksycznego działania na narządy docelowe
- Odwracalność działań niepożądanych
- Określenie dawek do przyszłych badań toksyczności lub badań klinicznych
Standardowy czas badań:
- Toksyczność podprzewlekła: 7, 14 i 28 dni i 3 miesiące
- Toksyczność przewlekła: 6, 9 i 12 miesięcy
Badania genotoksyczności
Celem jest wykrycie możliwego wpływu na DNA lub chromosomy prowadzącego do wystąpienia mutacji genów lub uszkodzenia chromosomów.
Kancerogenność
Badania kancerogenności obejmują:
- 2-letnie badania na myszach lub 26-tygodniowe badania na myszach transgenicznych
- i 2-letnie próby biologiczne na szczurach
Badania dotyczące toksyczności rozwojowej i rozrodczej
Badania dotyczące toksyczności rozwojowej i rozrodczej (DART) obejmują:
- Płodność (zwykle na szczurach)
- Teratologię (relację pomiędzy dwiema postaciami tego samego leku w tej samej dawce mającymi podobną biodostępność; zwykle na szczurach lub królikach)
- Badania pre- i postnatalne (zwykle na szczurach)
Oszacowania pierwszej dawki u ludzi
Oszacowanie pierwszej dawki u ludzi jest ważnym elementem mającym na celu ochronę pacjentów uczestniczących w pierwszych badaniach z udziałem ludzi (Faza I).
Należy brać pod uwagę wszystkie odpowiednie dane niekliniczne, ale wartość NOAEL dostarcza najważniejszych informacji.
W przypadku eksploracyjnych badań klinicznych z udziałem ludzi szacowanie dawki można przeprowadzić na podstawie mniejszej ilości lub innych badań nieklinicznych; kryteria wyznaczania dawki początkowej są określone odpowiednimi przepisami.2
Wyniki badań nieklinicznych mogą przerwać opracowywanie związku
Pierwszorzędowym celem badań nieklinicznych jest wykrycie toksyczności dotyczącej narządu docelowego; na podstawie tych informacji można przerwać opracowywanie związku lub można je wykorzystać do monitorowania możliwej toksyczności u ludzi.
Do wyników badań nieklinicznych, które mogą przerwać opracowywanie nowego leku, należą:
- Wykrycie toksycznego wpływu na narząd docelowy, co oznacza, że wykrycie hepatotoksyczności (toksyczności dla wątroby) związku w przypadku zwierząt może spowodować powtórne rozważenie prowadzenia dalszych prac, choć wartość predykcyjna badań na zwierzętach może być wątpliwa.
- Określenie słabych właściwości farmakokinetycznych, tzn. sytuacji, w której produkt nie osiąga celu, akumuluje się lub powoduje toksyczność. Wyjaśnia to także, dlaczego są prowadzone wczesne badania ADME — w celu optymalizacji wyboru dobrego produktu-kandydata.
Informacje dotyczące opracowania nieklinicznego związków biologicznych
Związki biologiczne są złożone w porównaniu z małymi cząsteczkami (tj. duże cząsteczki, tkanki, komórki, białka). Choć zasady są takie same, plan opracowania nieklinicznego w przypadku związków biologicznych należy regularnie modyfikować.
Jednak standardowe plany opracowania powstają także dla związków biologicznych. Różnią się od przyjętych w przypadku małych cząsteczek, a na ich kształt wpływa wiedza pochodząca z doświadczenia i nowe przepisy.
A2-2.01.2-V1.2