Krav på icke-kliniska studier innan first-in-human-studier

image_pdfSave as PDFimage_printPrint this page

Inledning

Innan en kandidatförening får administreras på människor som del av en klinisk prövning i fas I (first-in-human) måste den testas omfattande i icke-kliniska studier beträffande säkerhet och effekt.

ICH (International Conference on Harmonisation) har beskrivit kraven som måste uppfyllas i det icke-kliniska programmet innan en kandidatförening får administreras på människor.1 Enligt ICH-modul 3 (icke-klinisk test) måste följande studier utföras:

  • farmakologistudier,
  • allmänna toxicitetsstudier,
  • toxikokinetikstudier och icke-kliniska farmakokinetiska studier samt
  • toxicitetsstudier med upprepad dos.

Vissa ytterligare icke-kliniska studier utförs från fall till fall enligt specifika villkor, t.ex.:

  • bedömning av karcinogen potential,
  • fototoxicitet, immunotoxicitet, toxicitet på juvenila djur, osv.,
  • biotekniskt framtagna produkter (riktlinjer utgivna under ICH, ämne S62),
  • livshotande eller allvarliga sjukdomar – resistent HIV eller kongenital enzymbrist där det inte finns någon effektiv behandling i nuläget,
  • läkemedel där man använder innovativa behandlingsmodaliteter (t.ex. siRNA eller vaccinadjuvanser) där icke-kliniska studier kan förkortas, skjutas upp, uteslutas eller läggas till i det icke-kliniska programmet.

Målen i programmet för bedömning av icke-klinisk säkerhet innefattar mer specifikt karaktärisering av toxiska effekter, identifiering av målorgan, klargörande av dosberoende, relationen mellan toxicitet/exponering och potentiell reversibilitet.

I tabellen nedan visas det icke-kliniska standardprogrammet som måste slutföras innan det kliniska programmet kan börja.

Icke-kliniskt standardstudieprogram innan kliniska prövningar ”first-in-human”.I denna fas krävs vanligen inte engångsdos, data om letalitet och reproduktiva studier.Tabell anpassad efter ICH (2009) M3(R2).
Typ av studieSyfte med studie
Kärnstudier i säkerhetsfarmakologiBedöma effekter på hjärt-kärlsystem, andningssystem och centrala nervsystem (CNS).
Primära studier inom farmakodynamikStudier in vivo och/eller in vitro, där man bedömer i vilka lägen kandidatföreningar har verkningsmekanism/effekt på målet.
Studier i toxikokinetik och farmakokinetikData som samlats in under studier in vitro av metabolism och proteinbindning i blodet på djur och människor.Data om systemisk exponering från toxikologistudier.
Studier över akut toxicitetToxicitetsstudier med engångsdos på två däggdjursarter – men kan kompletteras under studier som definierar arternas maximalt tolererade dos vid toxicitetstestning.
Toxicitetsstudier med upprepad dosVarierar i längd enligt duration, terapeutisk indikation och omfattning av föreslaget kliniskt program.Minimiduration är två veckor med två arter (av vilka en inte är en gnagare).
Övriga viktiga studierT.ex. undersökning i fototoxicitet (orsakar en reaktion på huden när den utsätts för ljus)

Toxicitetsstudier med upprepad dos på djur är upplagda för att innefatta en liknande eller längre exponeringstid än den avsedda durationen i en klinisk prövning på människor (se tabellen nedan).Enligt visningen skulle vanligen toxicitetsstudier med upprepad dos på två arter (en icke-gnagare) under minst två veckor stödja vilken klinisk prövning som helst som varar upp till två veckor.Kliniska prövningar som varar längre bör stödjas av toxicitetsstudier med upprepad dos med minst samma duration.Sexmånadersstudier över gnagare och niomånadersstudier över icke-gnagare stöder vanligen behandlingar som är längre än sex månader i kliniska prövningar.

Rekommenderad duration av toxicitetsstudier med upprepad dos för att stödja genomförande av kliniska prövningar.Tabell anpassad efter ICH (2009) M3(R2).
Maximal duration för den kliniska prövningenRekommenderad minimiduration för toxicitetsstudier med upprepad dos för att stödja kliniska prövningar
GnagareNon-rodents
Upp till 2 veckor2 veckora2 veckora
Mellan 2 veckor och 6 månaderSamma som klinisk prövningbSamma som klinisk prövningb
Längre än 6 månader6 månaderb,c9 månaderb,c,d
a I USA kan, som alternativ till tvåveckorsstudier, förlängda toxicitetsstudier med engångsdos stödja prövningar med engångsdos på människa.b Under vissa omständigheter kan kliniska prövningar med längre duration än tre månader startas, såvida data är tillgängliga från en 3-månadersstudie över gnagare och 3-månadersstudie över icke-gnagare.I vissa fall kan denna förlängning stödjas av kroniska, in-vivo och obduktionsdatac Det kan finnas fall där en pediatrisk population är den primära populationen och befintliga djurstudier har identifierat utvecklingsmässiga problem.I sådana fall kan det vara lämpligt med långvariga toxicitetstexter på juvenila djur.d Inom EU godkänns studier med sexmånaders duration på icke-gnagare.Om ännu längre studier har utförts är det dock inte lämpligt att utföra en ytterligare studie på sex månader.

Rekommendationer för durationen hos toxicitetsstudier med upprepad dos som krävs för att stödja en ansökan om godkännande för försäljning visas i tabellen nedan.

Rekommenderad duration för studier över toxicitet med upprepad dos för att stödja försäljning.Tabell anpassad efter ICH (2009) M3(R2).
Duration för indikerad behandlingGnagareNon-Rodent
Upp till 2 veckor1 månad1 månad
Längre än 2 veckor till 1 månad3 månader3 månader
Längre än 1–3 månader6 månader6 månader
Längre än 3 månader6 månadera9 månadera,b
a Det kan finnas fall där en pediatrisk population är den primära populationen och befintliga djurstudier har identifierat utvecklingsmässiga problem.I sådana fall kan det vara lämpligt med långvariga toxicitetstester på juvenila djur.b Inom EU godkänns studier med sexmånaders duration på icke-gnagare.Om ännu längre studier har utförts är det dock inte lämpligt att utföra en ytterligare studie på sex månader.

Referenser

  1. International Conference on Harmonisation (2009).Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals M3(R2).Step 4 Geneva:ICH.Retrieved 27.7.2015, from:
    https://database.ich.org/sites/default/files/M3_R2__Guideline.pdf
  2. International Conference on Harmonisation (2011).Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6(R1).Step 4 version.Geneva:ICH.Retrieved 27.7.2015, from:
    http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S6_R1/Step4/S6_R1_Guideline.pdf

Bilagor

A2 2.02.3 V1.2

Överst på sidan

Sök i verktygslådan