Αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας στην ΑΤΥ

Εισαγωγή

Η αξιολόγηση των επιπτώσεων οποιασδήποτε τεχνολογίας απαιτεί ολοκληρωμένες πληροφορίες που να αντικατοπτρίζουν τις πιθανές συνέπειες για ένα σύστημα υγείας ή το κοινωνικό σύνολο. Η ορθή ανάλυση απαιτεί τη χρήση συμβουλών και μεθόδων εμπειρογνωμόνων από τους διάφορους κλάδους που χρησιμοποιούνται ως πληροφορίες.

Οι ΑΤΥ είναι συγκριτικές αναλύσεις, οι οποίες συγκρίνουν το υφιστάμενο πρότυπο περίθαλψης με τη νέα τεχνολογία προκειμένου να διαπιστωθεί η αξία που θα προσφέρει η νέα τεχνολογία (η λεγόμενη «προστιθέμενη αξία»). Οι χώρες, οι περιφέρειες και τα νοσοκομεία εφαρμόζουν τις ΑΤΥ με διαφορετικούς τρόπους. Όλοι θα εξετάσουν το πρόβλημα υγείας σε τοπικό επίπεδο και στη συνέχεια θα αξιολογήσουν τη θεραπεία για την ένδειξη που έχουν εγκρίνει οι ρυθμιστικές αρχές αναφορικά με το φάρμακο.

Στο πλαίσιο της εν λόγω ένδειξης, οι φορείς ATY εξετάζουν τα διαθέσιμα δεδομένα για να αξιολογήσουν πόσο καλά μπορεί να λειτουργήσει η θεραπεία σε σύγκριση με το καλύτερο πρότυπο περίθαλψης (σε επίπεδο ασφάλειας και κλινικής αποτελεσματικότητας). Ορισμένοι φορείς ATY αξιολογούν επίσης το κόστος και τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας ενός φαρμάκου, και ενώ ορισμένοι διενεργούν επίσημες αξιολογήσεις για τις ηθικές, οργανωτικές, κοινωνικές και νομικές πτυχές, άλλοι απλώς εξετάζουν τα ζητήματα αυτά σιωπηρά στην αξιολόγησή τους.

Η «προστιθέμενη αξία» μιας τεχνολογίας καθορίζεται από κάθε οργανισμό ΑΤΥ με διαφορετικό, πολύπλευρο τρόπο. Τα συμπεράσματα σχετικά με την «προστιθέμενη αξία» μιας τεχνολογίας μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των οργανισμών ΑΤΥ. Το ευρωπαϊκό δίκτυο για την ΑΤΥ (EUnetHTA) έχει αναπτύξει ένα πλαίσιο με το οποίο μπορεί να αξιολογηθεί η «προστιθέμενη αξία», το λεγόμενο HTA Core Model ^®. ¹ Το HTA Core Model ^® περιλαμβάνει εννέα τομείς:

1. Πρόβλημα υγείας
2. Τεχνική περιγραφή της τεχνολογίας
3. Ασφάλεια
4. Κλινική αποτελεσματικότητα
5. Κόστος και οικονομική εκτίμηση (σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας)
6. Ηθική ανάλυση
7. Οργανωτικές πτυχές
8. Κοινωνικές πτυχές
9. Νομικές πτυχές

Το EUnetHTA έχει ορίσει την αξιολόγηση των πρώτων τεσσάρων τομέων ως «αξιολόγηση σχετικής αποτελεσματικότητας» στην οποία, για παράδειγμα, μια νέα θεραπεία συγκρίνεται με την υπάρχουσα θεραπεία (ή τις υπάρχουσες θεραπείες).

Αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας στην ΑΤΥ

Η αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας διερευνά την επίδραση μιας νέας τεχνολογίας στην υγεία των ασθενών σε ένα τυπικό κλινικό περιβάλλον σε σύγκριση με την επίδραση του ισχύοντος προτύπου περίθαλψης. Ο αντίκτυπος που έχει μια τεχνολογία στην υγεία αναλύεται συνήθως μέσω μιας περαιτέρω εξέτασης των αποτελεσμάτων για την υγεία. Οι ασθενείς επιθυμούν πρόσβαση σε νέα φάρμακα που:

• μειώνουν τα αποτελέσματα που θεωρούνται «αρνητικά», όπως τα καρδιακά επεισόδια, οι νοσηλείες και οι παρενέργειες, ή/και
• αυξάνουν τα αποτελέσματα που θεωρούνται «θετικά», όπως η βελτίωση της λειτουργικότητας και οι ημέρες χωρίς πόνο.

Κατά την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας, οι φορείς AΤΥ χρησιμοποιούν καθιερωμένες μεθόδους από συναφείς κλάδους των φαρμάκων. Ειδικότερα, η αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας πραγματοποιείται με αρχές δανεισμένες από την επιδημιολογία και την ιατρική (αποκαλούμενη «κλινική επιδημιολογία»).

Υπάρχουν τέσσερις βασικές αρχές της ορθής αξιολόγησης της κλινικής αποτελεσματικότητας:

1. Αναζήτηση πληροφοριών,
2. Διατύπωση κατάλληλων ερωτημάτων,
3. Κατανόηση διαφορών, και
4. Εκτίμηση διαφορών.

Αναζήτηση πληροφοριών

Οι φορείς AΤΥ χρησιμοποιούν κλινικές πληροφορίες για να εκτιμήσουν τα αποτελέσματα που μπορεί να έχουν οι ασθενείς στην υγεία τους όταν τους χορηγείται ένα νέο φάρμακο. Πρώτα, όμως, πρέπει να αποφασίσουν πώς θα συλλέξουν τις πληροφορίες. Υπάρχουν τρεις διαφορετικοί τρόποι με τους οποίους οι φορείς ΑΤΥ μπορούν να λάβουν κλινικές πληροφορίες σχετικά με τις νέες τεχνολογίες:

1. Εξέταση των υφιστάμενων πληροφοριών σχετικά με την απόδοση του φαρμάκου,
2. Διεξαγωγή νέας μελέτης για τη συλλογή πληροφοριών και την αξιολόγηση της απόδοσης του φαρμάκου σε πραγματικές συνθήκες, ή
3. Διατύπωση ερωτήματος σε κλινικούς γιατρούς και ασθενείς («εμπειρογνώμονες») σχετικά με τις προσδοκίες τους από το φάρμακο.

Οι φορείς ΑΤΥ χρησιμοποιούν συχνά συνδυασμό αυτών των προσεγγίσεων. Για παράδειγμα:

• Μπορούν να χρησιμοποιούν πληροφορίες από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας (ΚΑΚ) της τεχνολογίας για να διαμορφώσουν τις δικές τους ανεξάρτητες αξιολογήσεις και αναλύσεις.
• Όταν οι πληροφορίες είναι ελλιπείς, μπορεί να απαιτείται η γνώμη εμπειρογνωμόνων. Για παράδειγμα, για να διαπιστωθεί εάν οι αλλαγές στα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα (όπως η μείωση της χοληστερόλης) μπορούν να αποτελέσουν δείκτη πρόβλεψης για αλλαγές στα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα (όπως η αποφυγή νοσηλείας).

Οι φορείς ΑΤΥ σπάνια αναθέτουν τη διενέργεια νέων μελετών, επειδή ο χρόνος που απαιτείται για τη δημιουργία και την έγκριση μιας μελέτης είναι συνήθως πολύ μεγάλος. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι αρμόδιοι φορείς επέτρεψαν την υπό όρους αποζημίωση ενός φαρμάκου, με βάση τη συλλογή περαιτέρω πληροφοριών (πρόκειται για πρακτική παρόμοια με αυτή όπου οι ρυθμιστικές αρχές χορηγούν άδεια κυκλοφορίας υπό όρους, απαιτώντας τη συλλογή περαιτέρω πληροφοριών). Ο κίνδυνος ενός νέου φαρμάκου με χειρότερη απόδοση από την αναμενόμενη σε πραγματικές συνθήκες μπορεί στη συνέχεια να επιμεριστεί μεταξύ του ΚΑΚ και του αρμόδιου φορέα μέσω μηχανισμών διαπραγμάτευσης των τιμών ή άλλων αλλαγών στους όρους που συνδέονται με την αποζημιούμενη πρόσβαση (όπως περαιτέρω περιορισμοί στον πληθυσμό των ασθενών που μπορούν να λάβουν αποζημιούμενη πρόσβαση), ενώ οι ασθενείς μπορούν να έχουν πιο άμεση πρόσβαση.

Διατύπωση κατάλληλων ερωτημάτων

Κατά την αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας μιας νέας τεχνολογίας υγείας, ο φορέας AΤΥ πρέπει να εξετάζει προσεκτικά όλα τα αποτελέσματα που σχετίζονται με αυτήν. Είναι σημαντικό να γνωρίζουμε αυτά τα αποτελέσματα προκειμένου να θέσουμε τα κατάλληλα ερωτήματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της τεχνολογίας.

Γίνεται ολοένα και περισσότερο κατανοητό ότι τα αποτελέσματα που μπορεί να φαίνονται σημαντικά στους κλινικούς γιατρούς δεν είναι πάντα εκείνα που θεωρούνται πιο σημαντικά από τους ασθενείς. Για τον λόγο αυτό, είναι σημαντικό να συμμετέχουν οι ασθενείς στο σχεδιασμό των μελετών προκειμένου να διασφαλιστεί ότι συλλέγονται πληροφορίες σχετικά με τα αποτελέσματα που τους ενδιαφέρουν. Για παράδειγμα, τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί ότι η ποιότητα ζωής είναι ένα σημαντικό αποτέλεσμα για τους ασθενείς. Αυτό έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη ειδικών μεθοδολογιών για τη δημιουργία δεικτών μέτρησης ποιότητας ζωής και των λεγόμενων «αποτελεσμάτων που αναφέρουν οι ασθενείς» στο πλαίσιο κλινικών μελετών.

Μια προσέγγιση για να εξασφαλιστεί ότι εξετάζονται όλα τα σημαντικά αποτελέσματα μιας συγκεκριμένης τεχνολογίας είναι η χρήση ενός αναλυτικού πλαισίου, για παράδειγμα, ενός διαγράμματος ροής όπως αποτυπώνεται στην Εικόνα 1.² Τα αναλυτικά πλαίσια είναι χρήσιμα για την απεικόνιση όλων των αποτελεσμάτων που συνδέονται με μια παρέμβαση και για την επισήμανση των σημείων όπου υπάρχουν αβεβαιότητες.

Στο αναλυτικό πλαίσιο της Εικόνας 1:

• Η αιτία και το αποτέλεσμα απεικονίζονται με βέλη.
  • Τα καμπυλωτά βέλη υποδεικνύουν επιβλαβή αποτελέσματα.
• Τα αποτελέσματα της βελτίωσης της υγείας (όπως η μειωμένη θνησιμότητα) απεικονίζονται με ορθογώνια.
  • Τα ορθογώνια με αιχμηρές γωνίες δείχνουν κλινικά σημαντικά καταληκτικά σημεία (αυτά που γίνονται αντιληπτά από τον ασθενή, όπως ο πόνος στο στήθος).
  • Τα ορθογώνια με στρογγυλές γωνίες δείχνουν τα ενδιάμεσα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των υποκατάστατων καταληκτικών σημείων (τα οποία δεν μπορούν να γίνουν αντιληπτά από τον ασθενή, όπως το επίπεδο χοληστερόλης στο αίμα).
• Βασικά ερωτήματα που σχετίζονται με την αβεβαιότητα μπορούν στη συνέχεια να παρουσιαστούν αριθμητικά.

Τα βασικά ερωτήματα που σχετίζονται με αυτό το αναλυτικό πλαίσιο είναι τα εξής:

• Βασικό ερώτημα 1: Είναι ο προσυμπτωματικός έλεγχος για δυσλιπιδαιμία σε παιδιά/εφήβους αποτελεσματικός στην καθυστέρηση της εκδήλωσης και στη μείωση της επίπτωσης των συμβάντων που σχετίζονται με τη ΣΚΝ (στεφανιαία καρδιακή νόσο);
• Βασικό ερώτημα 2: Ποια είναι η ακρίβεια του προσυμπτωματικού ελέγχου για δυσλιπιδαιμία όσον αφορά τον εντοπισμό παιδιών/εφήβων με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης συμβάντων που σχετίζονται με τη ΣΚΝ και άλλα αποτελέσματα;
• Βασικό ερώτημα 3: Ποιες είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες του προσυμπτωματικού ελέγχου (συμπεριλαμβανομένων των ψευδώς θετικών, των ψευδώς αρνητικών, της επισήμανσης);
• Βασικό ερώτημα 4: Σε παιδιά και εφήβους, ποια είναι η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων, της δίαιτας, της άσκησης και της συνδυασμένης θεραπείας στη μείωση της επίπτωσης της δυσλιπιδαιμίας των ενηλίκων και στην καθυστέρηση της εμφάνισης και στη μείωση της επίπτωσης των συμβάντων που σχετίζονται με τη ΣΚΝ και σε άλλα αποτελέσματα (συμπεριλαμβανομένης της βέλτιστης ηλικίας για την έναρξη της θεραπείας);
• Βασικά ερωτήματα 5-8: Ποια είναι η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων, της δίαιτας, της άσκησης και της συνδυασμένης θεραπείας για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας σε παιδιά/εφήβους (συμπεριλαμβανομένου του πρόσθετου οφέλους από τη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας στην παιδική ηλικία);
• Βασικό ερώτημα 9: Ποιες είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων, της δίαιτας, της άσκησης και της συνδυασμένης θεραπείας σε παιδιά/εφήβους;
• Βασικό ερώτημα 10: Η βελτίωση της δυσλιπιδαιμίας στην παιδική ηλικία μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης δυσλιπιδαιμίας στην ενήλικη ζωή;
• Βασικό ερώτημα 11 (δεν απεικονίζεται): Ποια είναι τα ζητήματα κόστους που σχετίζονται με τον προσυμπτωματικό έλεγχο για δυσλιπιδαιμία σε ασυμπτωματικά παιδιά;

Κατανόηση των διαφορών μεταξύ των αποτελεσμάτων

Όταν προσδιοριστούν όλα τα σημαντικά αποτελέσματα, ενδέχεται να υπάρχουν ακόμη αρκετές προκλήσεις αναφορικά με τη σύγκριση των αποτελεσμάτων μιας νέας τεχνολογίας με το πρότυπο περίθαλψης και άλλες υπάρχουσες θεραπείες. Τα αποτελέσματα μπορεί να μετρώνται με διαφορετικούς τρόπους ή δύο τεχνολογίες μπορεί να φαίνονται να έχουν παρόμοια αποτελέσματα έως ότου ένας προσεκτικότερος έλεγχος δείξει διαφορές μεταξύ τους.

Σε περιπτώσεις όπου τα σημαντικά αποτελέσματα που προσδιορίζονται είναι δύσκολο να μετρηθούν ή δεν έχουν μετρηθεί ποτέ στο παρελθόν, οι επιστήμονες πρέπει να δημιουργήσουν προσεκτικά έναν δείκτη μέτρησης που μπορεί στη συνέχεια να αναπαραχθεί σε μια μελέτη. Για παράδειγμα, ένας ασθενής μπορεί να θέλει να μάθει πώς ένα φάρμακο θα τον βοηθήσει να επιστρέψει στην εργασία του ή να σηκωθεί από το κρεβάτι. Οι επιστήμονες ενδέχεται να δημιουργήσουν μια αριθμητική κλίμακα αξιολόγησης του πόνου για τους ασθενείς με πόνο στη μέση. Σε άλλες περιπτώσεις, για παράδειγμα όταν μια μελέτη μετρά μια μεταβολή σε μια εργαστηριακή παράμετρο, η μεταβολή αυτή πρέπει να ερμηνευθεί εκ νέου σε έναν δείκτη μέτρησης που έχει μεγαλύτερη σημασία για τους ασθενείς, όπως η ικανότητα επιστροφής στην εργασία.

Μερικές φορές, οι ρυθμιστικές αρχές που εγκρίνουν τα φάρμακα μπορεί να είναι ικανοποιημένες με τον παρασκευαστή ενός φαρμάκου που αποδεικνύει την επίδραση ενός νέου φαρμάκου μέσω ενός βραχυπρόθεσμου αποτελέσματος, όπως είναι η μείωση της αρτηριακής πίεσης. Ένας φορέας ΑΤΥ θα πρέπει να ερμηνεύσει εκ νέου αυτό το βραχυπρόθεσμο αποτέλεσμα σε πιο σημαντικά για τον ασθενή αποτελέσματα, όπως είναι η αποτροπή του πρόωρου θανάτου.

Ορισμένα αποτελέσματα μπορεί να φαίνονται εύληπτα, αλλά, μετά από προσεκτικότερη εξέταση, μπορεί να είναι δύσκολο να ερμηνευθούν. Για παράδειγμα, η μείωση του κινδύνου πενταετούς θνησιμότητας (θάνατος εντός πέντε ετών) κατά 50% δεν σημαίνει ότι το φάρμακο μπορεί να αποτρέψει τον πρόωρο θάνατο. Θα μπορούσε απλά να συνεπάγεται την:

• επιμήκυνση του προσδόκιμου ζωής από 4,9 σε 5,1 έτη (ή χειρότερα, από 4,99 σε 5,01 έτη) σε ορισμένους ασθενείς, ή
• ίαση της ασθένειας σε ελάχιστους ασθενείς, αλλά τη μη παράταση της ζωής σε άλλους.

Ακόμη και αν παρατηρηθούν διαφορές σε δείκτες μέτρησης που έχουν νόημα για τους ασθενείς, αυτές μπορεί να είναι δύσκολο να ερμηνευθούν. Για παράδειγμα, μελέτες μπορεί να δείχνουν ότι ένα νέο φάρμακο μειώνει τον κίνδυνο νοσηλείας λόγω λοίμωξης κατά 33%. Ωστόσο, αυτό μπορεί να σημαίνει διαφορετικά πράγματα. Θα μπορούσε να σημαίνει ότι:

• 33 στα 100 άτομα που λαμβάνουν το φάρμακο και σε αντίθετη περίπτωση θα είχαν νοσηλευτεί, αποφεύγουν τη νοσηλεία (αυτό ονομάζεται απόλυτη μείωση του κινδύνου), ή
• η πιθανότητα νοσηλείας μειώνεται κατά 33% σε σχέση με την πιθανότητα νοσηλείας χωρίς φάρμακα (αυτό ονομάζεται σχετική μείωση του κινδύνου). Εάν η πιθανότητα νοσηλείας χωρίς το νέο φάρμακο είναι 3 στα 1.000 περιστατικά, τότε η μείωση κατά 33% μειώνει την πιθανότητα αυτή σε 2 στα 1.000 περιστατικά. Αυτό σημαίνει ότι 1 στα 1.000 άτομα που λαμβάνουν το φάρμακο θα επωφεληθεί. Αυτό είναι αρκετά διαφορετικό από τα 33 στα 100 άτομα που επωφελούνται στο παραπάνω παράδειγμα.

Μια τελευταία πρόκληση για την κατανόηση των διαφορών μεταξύ μιας νέας τεχνολογίας υγείας και του προτύπου περίθαλψης είναι η χρήση και η κατάχρηση των στατιστικών δοκιμών. Οι στατιστικές δοκιμές έχουν ως στόχο να βοηθήσουν τους ερευνητές να γνωρίζουν αν οι διαφορές που έχουν ανιχνεύσει είναι πιθανό να είναι πραγματικές. Συχνά, αυτό αναφέρεται με τη μορφή μιας τιμής p. Ωστόσο, οι τιμές p δεν αντικατοπτρίζουν το μέγεθος της διαφοράς ή το κατά πόσον αυτή η διαφορά έχει νόημα για τους ασθενείς. Αυτό σημαίνει ότι οι τιμές p δεν είναι γενικά χρήσιμες για τους ασθενείς και τους παρόχους που λαμβάνουν αποφάσεις.

Άλλα στατιστικά εργαλεία μέτρησης περιλαμβάνουν διαστήματα εμπιστοσύνης. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης είναι πιο χρήσιμα, διότι δίνουν μια αίσθηση του μεγέθους της διαφοράς μεταξύ της νέας τεχνολογίας υγείας και του προτύπου περίθαλψης. Τα διαστήματα εμπιστοσύνης αντικατοπτρίζουν επίσης κάθε αβεβαιότητα σχετικά με την εκτίμηση του μεγέθους της διαφοράς. Για παράδειγμα, μπορεί να αναφέρεται ότι ένα νέο φάρμακο μειώνει την πιθανότητα μελλοντικής εκδήλωσης καρδιακής προσβολής κατά 33% (με διάστημα εμπιστοσύνης 95% από 5% έως 45%) σε σχέση με την ισχύουσα πιθανότητα εκδήλωσης καρδιακής προσβολής.

Εκτίμηση των διαφορών

Η τελευταία πρόκληση είναι να κατανοήσουμε πώς να αντιλαμβανόμαστε και να αξιολογούμε τις διαφορές μεταξύ των αποτελεσμάτων. Εάν ένα φάρμακο παρατείνει τη ζωή κατά 0,2 έτη, οι φορείς ΑΤΥ πρέπει να γνωρίζουν και τα εξής:

• πώς θα αξιολογούσε ένας ασθενής 0,2 χρόνια επιπλέον ζωής, δεδομένων των αναμενόμενων παρενεργειών και άλλων ανησυχιών,
• αν όλοι οι ασθενείς έχουν περίπου τα ίδια οφέλη ή αν υπάρχουν δραματικές διαφορές μεταξύ των ασθενών, και
• αν όλοι οι ασθενείς αξιολογούν τα οφέλη αυτά με τον ίδιο τρόπο.

Ένα νέο φάρμακο που αυξάνει το προσδόκιμο ζωής κατά μέσο όρο κατά 0,2 χρόνια θα γινόταν διαφορετικά αντιληπτό εάν λειτουργούσε σε ορισμένους ασθενείς αλλά δεν είχε καμία επίδραση σε άλλους, σε σύγκριση με ένα σενάριο όπου όλοι οι ασθενείς κέρδιζαν 0,2 χρόνια με μικρές διαφορές μεταξύ των ασθενών.

Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την κατανόηση της σχετικής αξίας που προσδίδουν οι ασθενείς και οι πάροχοι στις διαφορές μεταξύ των αποτελεσμάτων που αφορούν την υγεία. Η μία είναι η ποιοτική έρευνα, όπως οι έρευνες ή οι ομάδες εστίασης, που αποσκοπεί στην κατανόηση των αποτελεσμάτων που είναι πιο σημαντικά για τους ασθενείς. Μια άλλη είναι η ποσοτική έρευνα που βασίζεται σε έρευνες ασθενών, οι οποίες μπορούν να αποδώσουν ακριβείς αριθμητικές τιμές στη σημασία που αποδίδεται σε διάφορες καταστάσεις υγείας.

Εν ολίγοις, η αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας πρέπει να απαντά στα ακόλουθα ερωτήματα:

1. Πόσο περιεκτικές ήταν οι πληροφορίες;
2. Πόσο ακριβείς είναι οι πληροφορίες;
3. Λείπει κάποιο στοιχείο;
4. Πόσο κατανοητές είναι οι πληροφορίες;

Παραπομπές:

1. HTA Core Model. Ανακτήθηκε στις 7 Δεκεμβρίου 2015 από τον σύνδεσμο: http://www.eunethta.eu/hta-core-model.
2. U.S. Preventive Services Task Force (2015). Final Update Summary: Lipid Disorders in Children: Screening. Ανακτήθηκε στις 7 Δεκεμβρίου 2015 από τον σύνδεσμο: http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/lipid-disorders-in-children-screening

A2-6.03.1-v1.1