Требования к доклиническим испытаниям на токсичность, необходимые до проведения первых исследований с участием людей

Last update: 7 августа 2015

Введение

До введения вещества-кандидата людям в рамках клинических испытаний 1 фазы (первых испытаний с участием людей) проводится множество скрупулезных доклинических испытаний этого вещества на безопасность и результативность.

Международная конференция по гармонизации (International Conference on Harmonisation, ICH) выдвигает требования, которым программа доклинических испытаний должна соответствовать до первого введения вещества-кандидата людям.¹ В Модуле 3 Международной конференции по гармонизации («Доклиническое тестирование») предусматривается проведения следующих исследований:

фармакологических исследований,
общих исследований на токсичность
токсикокинетических и доклинических фармакокинетических исследований, а также
исследований токсичности при многократном введении.

Ряд дальнейших доклинических исследований проводится по каждому отдельному случаю в соответствии с конкретными условиями, в том числе, например,

оценка канцерогенного потенциала,
фототоксичность, иммунотоксичность, токсичность для молодого организма животного и т.п.,
продукты, полученные посредством биотехнологий (инструкция, опубликованная в тезисах S6² Международной конференции по гармонизации (ICH),
смертельно опасные или серьезные заболевания, такие как резистентная ВИЧ-инфекция или заболевания, связанные с наследственным дефицитом фермента, для которых в настоящий момент не существует эффективного лечения,
медицинские препараты с использованием инновационных терапевтических модальностей (например, малой интерферирующей РНК или вспомогательных веществ в составе вакцин).

Если определять задачи программы доклинических испытаний на оценку безопасности более конкретно, то они включают определение характеристик токсических эффектов, определение органов-мишеней, выяснение зависимости от дозы, отношения между токсичностью и воздействием и потенциальную обратимость.

В нижеприведенной таблице приводится стандартная доклиническая программа, которую строго необходимо выполнить до начала клинической программы.

Стандартная программа доклинических исследований, необходимых до начала проведения первых клинических испытаний с участием людей В этой фазе испытаний обычно не требуется исследований с однократной дозой, данных о летальных исходах и репродуктивных исследований. Адаптированная версия таблицы. Источник: ICH (2009) M3(R2).
Вид исследования	Цель исследования
Основные исследования на фармакологическую безопасность	Оценка воздействия на функционирование дыхательной, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем.
Первичные фармакодинамические исследования	Исследования в реальных и/или лабораторных условиях, оценка воздействия и (или) эффективности вещества-кандидата на мишень.
Фармакокинетические и токсикологические исследования	Данные, полученные в ходе лабораторныхисследований связующих функций белков в обмене веществ и крови в организме животных и людей. Системная информация о воздействии препаратов, полученная в ходе токсикологических исследований.
Исследования острой токсичности	Исследование токсичности единой дозы у двух видов млекопитающих, однако его можно провести в ходе исследований, которые определяют максимальную переносимую дозу у видов, которые используются в испытаниях на токсичность.
Исследования на токсичность при многократном введении	Различаются по продолжительности в зависимости от длительности периода проведения, терапевтических показаний и масштаба предполагаемой клинической программы. Минимальная длительность — две недели, с использованием двух видов животных, при этом один из них — не грызуны.
Другие исследования, представляющие интерес	Например, исследование фототоксичности (реакции кожи на воздействие света).

Дизайн исследований токсичности с многократными дозами с использованием животных предусматривает схожие или более длительные периоды воздействия по сравнению с планируемым периодом проведения клинического испытания с участием людей. Как указано в таблице, исследований на токсичность с многократными дозами на двух видах животных (один из которых — не грызуны) в течение не менее чем двухнедельного периода в целом достаточно для проведения любого клинического испытания длительностью до двух недель. Для организации более длительных клинических испытаний необходимо подтверждение в виде испытаний на токсичность с многократными дозами с не меньшим периодом проведения. Обычно для лечения в ходе клинических испытаний, которое длится более полугода, необходимо проведение исследований на грызунах в течение шести месяцев, а на других видах животных — на протяжении девяти месяцев.

Рекомендованная продолжительность исследований токсичности с многократным введением препарата, предназначенных для поддержки проведения клинических испытаний. Адаптированная версия таблицы. Источник: ICH (2009) M3(R2).
Максимальная продолжительность клинических испытаний	Рекомендованная минимальная продолжительность исследований токсичности с многократным введением препарата, предназначенных для поддержки проведения клинических испытаний.
	Грызуны	Другие (не грызуны)
До 2 недель	2 недели^a	2 недели^a
От 2 недель до 6 месяцев	Как в клинических испытаниях^b	Как в клинических испытаниях^b
Более 6 месяцев	6 месяцев^b,c	9 месяцев^b,c,d
^a В США в качестве альтернативы двухнедельным исследованиям в поддержку исследований с однократной дозой с участием людей предлагаются более длительные исследования на токсичность с однократной дозой.^b В некоторых случаях клинические испытания, которые длятся более 3 месяцев, можно проводить при условии наличия данных исследований на грызунах и на других видах животных, которые длились не менее 3 месяцев. В отношении каждого конкретного случая такое продление может быть аргументировано данными о хронических случаях, прижизненных или посмертных наблюдений^c Известны случаи, когда основная группа является педиатрической, а при проведении исследований на животных обнаружены осложнения в развитии. В указанных случаях может быть показано долгосрочное тестирование на молодых животных.^d В ЕС приемлемыми считаются исследования, проводившиеся на протяжении шести месяцев не на грызунах. Однако в случаях, когда исследования с большей длительностью уже проводились, организовывать дополнительное шестимесячное исследование считается нецелесообразным.

Рекомендации относительно продолжительности исследований на токсичность с многократными дозами для включения в заявку на получение регистрационного свидетельства приведены в нижеследующей таблице.

Рекомендованная продолжительность исследований токсичности с многократным введением препарата для поддержки сбыта. Адаптированная версия таблицы. Источник: ICH (2009) M3(R2).
Продолжительность указанного лечения	Грызуны	Другие (не грызуны)
До 2 недель	1 месяц	1 месяц
От 2 недель до 1 месяца	3 месяца	3 месяца
От 1 месяца до 3 месяцев	6 месяцев	6 месяцев
Более 3 месяцев	6 месяцев^a	9 месяцев^a,b
^a Известны случаи, когда основная группа является педиатрической, а при проведении исследований на животных обнаружены осложнения в развитии. В указанных случаях может быть показано долгосрочное тестирование на молодых животных.^b В ЕС приемлемыми считаются исследования, проводившиеся на протяжении шести месяцев не на грызунах. Однако в случаях, когда исследования с большей длительностью уже проводились, организовывать дополнительное шестимесячное исследование считается нецелесообразным.

Справочная литература

International Conference on Harmonisation (2009). Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals M3(R2). Step 5 Geneva: ICH. Retrieved 11 July, 2021, from https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-m3r2-non-clinical-safety-studies-conduct-human-clinical-trials-marketing-authorisation_en.pdf
International Conference on Harmonisation (2011). Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6(R1). Step 4 version. Geneva: ICH. Retrieved 27.7.2015, from:https://database.ich.org/sites/default/files/S6_R1_Guideline_0.pdf

Приложения

Презентация: Доклинические исследования
Size: 440,406 bytes, Format: .pptx
Презентация доклинического исследования лекарственных препаратов. В этой презентации описываются цели доклинического исследования, сопутствующие виды деятельности (в том числе производство необходимого активного вещества), виды доклинических исследований, особенности моделей заболеваний на животных, сроки, продолжительность и результаты доклинических исследований, которые могут стать причиной прекращения разработки исследуемого вещества.

Связанные термины: