Last update: 7 августа 2015
Введение
До введения вещества-кандидата людям в рамках клинических испытаний 1 фазы (первых испытаний с участием людей) проводится множество скрупулезных доклинических испытаний этого вещества на безопасность и результативность.
Международная конференция по гармонизации (International Conference on Harmonisation, ICH) выдвигает требования, которым программа доклинических испытаний должна соответствовать до первого введения вещества-кандидата людям.1 В Модуле 3 Международной конференции по гармонизации («Доклиническое тестирование») предусматривается проведения следующих исследований:
- фармакологических исследований,
- общих исследований на токсичность
- токсикокинетических и доклинических фармакокинетических исследований, а также
- исследований токсичности при многократном введении.
Ряд дальнейших доклинических исследований проводится по каждому отдельному случаю в соответствии с конкретными условиями, в том числе, например,
- оценка канцерогенного потенциала,
- фототоксичность, иммунотоксичность, токсичность для молодого организма животного и т.п.,
- продукты, полученные посредством биотехнологий (инструкция, опубликованная в тезисах S62 Международной конференции по гармонизации (ICH),
- смертельно опасные или серьезные заболевания, такие как резистентная ВИЧ-инфекция или заболевания, связанные с наследственным дефицитом фермента, для которых в настоящий момент не существует эффективного лечения,
- медицинские препараты с использованием инновационных терапевтических модальностей (например, малой интерферирующей РНК или вспомогательных веществ в составе вакцин).
Если определять задачи программы доклинических испытаний на оценку безопасности более конкретно, то они включают определение характеристик токсических эффектов, определение органов-мишеней, выяснение зависимости от дозы, отношения между токсичностью и воздействием и потенциальную обратимость.
В нижеприведенной таблице приводится стандартная доклиническая программа, которую строго необходимо выполнить до начала клинической программы.
Вид исследования | Цель исследования |
---|---|
Основные исследования на фармакологическую безопасность | Оценка воздействия на функционирование дыхательной, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. |
Первичные фармакодинамические исследования | Исследования в реальных и/или лабораторных условиях, оценка воздействия и (или) эффективности вещества-кандидата на мишень. |
Фармакокинетические и токсикологические исследования | Данные, полученные в ходе лабораторныхисследований связующих функций белков в обмене веществ и крови в организме животных и людей. Системная информация о воздействии препаратов, полученная в ходе токсикологических исследований. |
Исследования острой токсичности | Исследование токсичности единой дозы у двух видов млекопитающих, однако его можно провести в ходе исследований, которые определяют максимальную переносимую дозу у видов, которые используются в испытаниях на токсичность. |
Исследования на токсичность при многократном введении | Различаются по продолжительности в зависимости от длительности периода проведения, терапевтических показаний и масштаба предполагаемой клинической программы. Минимальная длительность — две недели, с использованием двух видов животных, при этом один из них — не грызуны. |
Другие исследования, представляющие интерес | Например, исследование фототоксичности (реакции кожи на воздействие света). |
Дизайн исследований токсичности с многократными дозами с использованием животных предусматривает схожие или более длительные периоды воздействия по сравнению с планируемым периодом проведения клинического испытания с участием людей. Как указано в таблице, исследований на токсичность с многократными дозами на двух видах животных (один из которых — не грызуны) в течение не менее чем двухнедельного периода в целом достаточно для проведения любого клинического испытания длительностью до двух недель. Для организации более длительных клинических испытаний необходимо подтверждение в виде испытаний на токсичность с многократными дозами с не меньшим периодом проведения. Обычно для лечения в ходе клинических испытаний, которое длится более полугода, необходимо проведение исследований на грызунах в течение шести месяцев, а на других видах животных — на протяжении девяти месяцев.
Максимальная продолжительность клинических испытаний | Рекомендованная минимальная продолжительность исследований токсичности с многократным введением препарата, предназначенных для поддержки проведения клинических испытаний. | |
---|---|---|
Грызуны | Другие (не грызуны) | |
До 2 недель | 2 неделиa | 2 неделиa |
От 2 недель до 6 месяцев | Как в клинических испытанияхb | Как в клинических испытанияхb |
Более 6 месяцев | 6 месяцевb,c | 9 месяцевb,c,d |
a В США в качестве альтернативы двухнедельным исследованиям в поддержку исследований с однократной дозой с участием людей предлагаются более длительные исследования на токсичность с однократной дозой.b В некоторых случаях клинические испытания, которые длятся более 3 месяцев, можно проводить при условии наличия данных исследований на грызунах и на других видах животных, которые длились не менее 3 месяцев. В отношении каждого конкретного случая такое продление может быть аргументировано данными о хронических случаях, прижизненных или посмертных наблюденийc Известны случаи, когда основная группа является педиатрической, а при проведении исследований на животных обнаружены осложнения в развитии. В указанных случаях может быть показано долгосрочное тестирование на молодых животных.d В ЕС приемлемыми считаются исследования, проводившиеся на протяжении шести месяцев не на грызунах. Однако в случаях, когда исследования с большей длительностью уже проводились, организовывать дополнительное шестимесячное исследование считается нецелесообразным. |
Рекомендации относительно продолжительности исследований на токсичность с многократными дозами для включения в заявку на получение регистрационного свидетельства приведены в нижеследующей таблице.
Продолжительность указанного лечения | Грызуны | Другие (не грызуны) |
---|---|---|
До 2 недель | 1 месяц | 1 месяц |
От 2 недель до 1 месяца | 3 месяца | 3 месяца |
От 1 месяца до 3 месяцев | 6 месяцев | 6 месяцев |
Более 3 месяцев | 6 месяцевa | 9 месяцевa,b |
a Известны случаи, когда основная группа является педиатрической, а при проведении исследований на животных обнаружены осложнения в развитии. В указанных случаях может быть показано долгосрочное тестирование на молодых животных.b В ЕС приемлемыми считаются исследования, проводившиеся на протяжении шести месяцев не на грызунах. Однако в случаях, когда исследования с большей длительностью уже проводились, организовывать дополнительное шестимесячное исследование считается нецелесообразным. |
Справочная литература
- International Conference on Harmonisation (2009). Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals M3(R2). Step 5 Geneva: ICH. Retrieved 11 July, 2021, from https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-m3r2-non-clinical-safety-studies-conduct-human-clinical-trials-marketing-authorisation_en.pdf
- International Conference on Harmonisation (2011). Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6(R1). Step 4 version. Geneva: ICH. Retrieved 27.7.2015, from:https://database.ich.org/sites/default/files/S6_R1_Guideline_0.pdf
Приложения
- Презентация: Доклинические исследования
Size: 440,406 bytes, Format: .pptx
Презентация доклинического исследования лекарственных препаратов. В этой презентации описываются цели доклинического исследования, сопутствующие виды деятельности (в том числе производство необходимого активного вещества), виды доклинических исследований, особенности моделей заболеваний на животных, сроки, продолжительность и результаты доклинических исследований, которые могут стать причиной прекращения разработки исследуемого вещества.