Определение дозы для первых испытаний с участием людей

Last update: 7 августа 2015

Введение

Переход от доклинических испытаний к клиническим исследованиям с участием людей — важный этап процесса разработки медицинского препарата. Начало этого этапа требует рассмотрения имеющихся данных и принятия взвешенных решений, в частности, относительно дозы для первого введения людям.

В случае со многими инновационными медицинскими продуктами достаточно определить безопасную начальную дозу. Однако может оказаться, что при определении такой дозы недостаточно спрогнозированы серьезные побочные эффекты каких-то из веществ-кандидатов. Факторы риска и меры по минимизации последствий требуют оценки и обсуждения до начала каких-либо клинических испытаний с участием людей. Рассмотрение факторов риска происходит на основе использования ряда медицинских препаратов одного за другим.

Факторы риска

Факторы риска могут быть связаны со способом воздействия медицинского препарата на организм. В этой связи целесообразно оценить

известное воздействие на организм человека похожих веществ,
структуру медицинского препарата и
имеющиеся данные о потенциальной токсичности, полученные при испытаниях на животных.

Другие варианты рисков включают

характер целевой аудитории;
интенсивность воздействия и
соотношение между дозой и реакцией.

Некоторые факторы риска могут потребовать особого внимания. Например,

метаболические пути,
генетические различия между сопоставимыми видами животных и людьми.

Факторы, влияющие на установление дозы для первых испытаний с участием людей

Начальная клиническая доза зависит от различных факторов, в том числе факмакодинамики, разных аспектах, связанных с веществом-кандидатом, и предполагаемого дизайна клинических испытаний. Некоторые другие важные факторы, требующие рассмотрения при установлении дозы для введения в ходе первых испытаний с участием людей:

все релевантные доклинические данные, в том числе
- фармакологические исследования реакции на дозу,
- описание фармакологических/токсикологических характеристик и
- фармакокинетические исследования.
Максимальная доза, не вызывающая обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье человека (NOAEL)
- Уровень такой максимальной дозы — это уровень, при котором отсутствует значительное увеличение в частоте или степени тяжести каких-либо побочных эффектов. Эта информация является самой важной для рассмотрения.

Подходы к определению дозы

Для определения дозы для первых испытаний с участием людей при проведении клинических испытаниях 1 фазы используются два классических способа.

Исходя из установленной в ходе токсикологических исследований максимальной дозы, не вызывающей обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье человека и принимая во внимание индивидуальный рост, первую дозу для испытаний с участием людей можно определить с применением соответствующего фактора безопасности.
В случае со многими препаратами, полученными с помощью биотехнологий (биологических медицинских препаратов), при условии, что факторы риска были определены, доза для первых испытаний на людях определяется по стандарту минимального ожидаемого биологического эффекта (MABEL) и применением соответствующего фактора безопасности. Для определения примерного минимального ожидаемого биологического эффекта (MABEL) учитываются все имеющиеся в наличии соответствующие данные доклинических исследований.

Фактор безопасности определяется при рассмотрении критериев риска, таких как новизна активного вещества, его биологический потенциал, способ воздействия на организм, степень специфичности для разных биологических видов и реакция на дозу.

В 2007 году Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) опубликовал руководство, в котором описываются стратегии для определения и минимизации рисков при проведении первых клинических испытаний с участием людей над медицинскими продуктами, имеющими высокий потенциальный риск.¹

Определение дозы при проведении поисковых клинических испытаний

Как можно более ранний доступ к данным о людях позволяет получить представление о физиологии и (или) фармакологии человеческого организма, знания о характеристиках вещества-кандидата и терапевтическом целевом воздействии на заболевание. Для решения этих задач разработана концепция «поисковых клинических испытаний» (нулевой фазы). При поисковых испытаниях используются методы, которые отличаются от методов проведения традиционных клинических испытаний: такие испытания проводятся до начала или в самом начале 1 фазы, предполагают ограниченное участие людей, не предполагают направленного терапевтического воздействия и не предназначены для изучения клинической переносимости.

Поисковые клинические испытания как таковые могут начинаться с поддержкой других, неклинических источников. В таких случаях факторы, которые учитываются при оценке клинического начального (и максимального) этапа, могут быть разными.

Дополнительные источники

Европейское агентство по лекарственным средствам (2023). Scientific advice and protocol assistance. Источник по состоянию на 18 февраля 2024 г.: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-and-development/scientific-advice-and-protocol-assistance#ema-inpage-item-63019
Международная конференция по гармонизации (2009). Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals. M3(R2). Step 4 Geneva: ICH. Источник по состоянию на 28 июля 2015 г.: https://database.ich.org/sites/default/files/M3_R2__Guideline.pdf
Национальные институты здравоохранения (2015). Principles and guidelines for reporting preclinical research. Bethesda, MD: NIH. Источник по состоянию на 28 июля 2015 г.: http://www.nih.gov/about/reporting-preclinical-research.htm
Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (2007). EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1 Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products. London: European Medicines Agency. Retrieved 18 February, 2024, from https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-strategies-identify-and-mitigate-risks-first-human-and-early-clinical-trials-investigational-medicinal-products-revision-1_en.pdf
Справочная литература
1. Committee for Medicinal Products for Human Use (2017). EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1 Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products. London: European Medicines Agency. Retrieved 18 February, 2024, from https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-strategies-identify-and-mitigate-risks-first-human-and-early-clinical-trials-investigational-medicinal-products-revision-1_en.pdf
  Приложения
  - Презентация: Доклинические исследования
    Size: 440,406 bytes, Format: .pptx
    Презентация доклинического исследования лекарственных препаратов. В этой презентации описываются цели доклинического исследования, сопутствующие виды деятельности (в том числе производство необходимого активного вещества), виды доклинических исследований, особенности моделей заболеваний на животных, сроки, продолжительность и результаты доклинических исследований, которые могут стать причиной прекращения разработки исследуемого вещества.
  A2-2.02.6-V1.2
  Связанные термины: